Cellule Killer, immunoterapia e … epigenetica

Le cellule Natural Killer (NK) fanno parte dell'immunità innata, la prima linea di difesa contro gli agenti patogeni e il cancro. L'epigenetica regola sia le funzioni delle NK che la resistenza delle cellule tumorali agli attacchi sferrati dal sistema immunitario. Compito dei ricercatori è di "giocare" con gli interruttori epigenetici, in modo che la bilancia penda sempre a favore dell'eradicazione del tumore.  Cresce l'interesse per la combinazione di immunoterapie a base di cellule NK con i modulatori epigenetici, al fine di migliorarne l'efficacia.

La maggior parte delle immunoterapie sono specifiche per i linfociti T, le cellule dell’immunità adattativa che esercitano un’attività citolitica contro le cellule tumorali. Ma il nostro sistema immunitario è pieno di altre risorse che aspettano solo di essere sfruttate. Le cellule NK ad esempio, come ogni killer che si rispetti, sono molto veloci: i loro recettori avvertono molteplici alterazioni prodotte dallo stress cellulare, che sono molto comuni nelle cellule maligne. Così le NK possono attaccare prontamente le cellule tumorali, mentre i linfociti T, che sono specifici per un antigene e richiedono una precedente attivazione, entrano in gioco solo più tardi.

La strategia migliore sarebbe quella di sfruttare entrambe le popolazioni, al fine di lanciare un rapido attacco immediato e poi annientare il nemico con “proiettili” ad alta precisione.

A che punto è la ricerca sull’immunoterapia basata sulle cellule NK?

Le cellule NK sono soldati “perfetti”: veloci, pronti e affidabili. Ma il cancro ha i suoi trucchi per sfuggire alla sorveglianza immunitaria: aumenta la produzione di molecole che legano i recettori inibitori delle NK, bloccando la loro attività o, viceversa, diminuisce l'espressione di molecole che segnalerebbero la sua presenza alle cellule killer. Una strategia popolare è quella di utilizzare un anticorpo monoclonale che blocca i recettori inibitori o i loro ligandi, producendo un aumento dell'attivazione e della citotossicità delle cellule NK. Altri tipi di immunoterapia includono la somministrazione di citochine, mediatori chimici che modulano le funzioni delle NK, o di piccole molecole, che agiscono come inibitori di fattori immunosoppressori. Infine, le cellule NK possono essere isolate dal flusso sanguigno del paziente, espanse in vitro e re-infuse, così come sono o con una modifica genetica, che consiste nell’introduzione di un super-recettore artificiale contro  un antigene espresso dalle cellule tumorali (cellule CAR-NK).

Quale è il ruolo dell’epigenetica?

L'epigenetica include alterazioni genetiche ereditarie che non comportano modifiche della sequenza del DNA. Le alterazioni epigenetiche più studiate sono la metilazione del DNA (l'attaccamento di gruppi metili alle basi azotate del DNA) o l'acetilazione o la de-acetilazione degli istoni (l'attaccamento di gruppi acetili sugli istoni, le proteine che impacchettano e ordinano il DNA in una struttura compatta chiamata cromatina). Sono modifiche che alterano la struttura della cromatina, rendendola più o meno accessibile ai fattori associati all’espressione o al silenziamento dei geni.

"Impacchettamento" del DNA nella cromatina

Una definizione più estesa include anche i micro-RNA, corte molecole di RNA che inducono la degradazione dell'RNA messaggero o inibiscono la sua conversione in proteina, accendendo e spegnendo i geni senza modificare le loro sequenze.

I miRNA si appaiano con il corrispondente RNA messaggero, mediandone la degradazione o bloccandone la traduzione in proteina

I regolatori epigenetici hanno un ruolo nella maturazione e nelle funzioni delle cellule immunitarie. L'immunoterapia basata sulle NK è ancora agli stadi iniziali e la comprensione dei meccanismi molecolari che modulano la loro capacità di eradicare le cellule tumorali è necessaria e urgente: per manipolare gli ingranaggi di questo microscopico sistema, dobbiamo quantomeno parlare la stessa lingua! L'epigenetica può fornire almeno alcune delle risposte che cerchiamo, facendo luce sulle complesse interazioni tra cellule NK e cellule tumorali (che spesso sfruttano meccanismi epigenetici simili per sfuggire all'attacco immunitario!).

Diversi farmaci che hanno come bersaglio vari regolatori epigenetici sono già utilizzati in clinica: questi farmaci possono essere usati da soli, ma anche in combinazione con le immunoterapie per migliorare le funzioni delle cellule NK.

Erika Salvatori

Fonte:
Bugide, S., et al. (2018) Epigenetic Mechanisms Dictating Eradication of Cancer by Natural Killer Cells. Trend in Cancer.