Tumori su un chip: una micro-architettura riproduce l’interazione con il sistema immunitario

La biologia è complessa, ma possiamo renderla più “semplice” usando dei modelli. Ad esempio, possiamo testare farmaci antitumorali su colture cellulari e ottenere risultati parzialmente affidabili. Ma un vero tumore è molto diverso: assomiglia a un "ecosistema", in cui più popolazioni cellulari coesistono e interagiscono tra di loro. In un articolo pubblicato su Cell, gli scienziati sono riusciti a riprodurre quella complessità... su un chip! Non solo hanno ricostruito l’architettura in tre dimensioni del microambiente tumorale, ma la hanno anche usata per caratterizzare gli effetti di un farmaco immunomodulatore.

I modelli sono versioni semplificate di un sistema complesso ... ma come si fa a semplificare un tumore? Le cellule tumorali sono solo una parte dell’eterogeneo microambiente tumorale, che contiene anche cellule immunitarie, fibroblasti e vari fattori chimici. Se sottovalutassimo la loro importanza, commetteremmo un errore. I farmaci antineoplastici, infatti, uccidono le cellule tumorali in diversi modi e a volte non agiscono direttamente sul cancro. Prendiamo ad esempio gli inibitori dei checkpoint immunitari: sono molto efficaci contro il cancro in vivo, ma se li avessimo testati su colture di sole cellule tumorali, non avremmo mai ottenuto alcun effetto. Il loro meccanismo d'azione ha bisogno del sistema immunitario: in sua assenza, non funzionano!

Cosa occorre per costruire un mini-tumore? 

I ricercatori dell'Istituto Curie di Parigi hanno ricostituito un tumore in miniatura assieme al suo microambiente, e lo hanno usato per valutare l'efficacia di un farmaco che interagisce con il sistema immunitario. Hanno usato un tumore al seno che esprime una proteina chiamata HER2, un recettore associato alla crescita e proliferazione cellulari. Il loro modello integra quattro popolazioni di cellule: cancro, sistema immunitario, endoteliali e fibroblasti. Le cellule endoteliali sono quelle che costituiscono la parete dei vasi sanguigni; i fibroblasti sono cellule del tessuto connettivo: entrambi sono presenti nel microambiente tumorale, contribuendo alla sua architettura e all’apporto di nutrienti. L’introduzione delle cellule giuste nel modello è un inizio, ma non basta. Una sfida ancora più ardua consiste nel riprodurre l'esatta struttura tridimensionale del microambiente tumorale. Non possiamo semplicemente mescolare le cellule in un minuscolo calderone, come fossero gli ingredienti di una pozione magica; non siamo stregoni, ma piuttosto “architetti” che seguono un progetto, rispettando le loro reciproche posizioni e distanze. In questo studio, i ricercatori hanno costruito il loro mini-cancro artificiale su un dispositivo microfluidico, una sorta di chip! Manipolando piccolissime quantità di liquidi (fino alla miliardesima parte del litro), questi sofisticati dispositivi mimano la topografia, funzionalità e complessità degli organi. Il chip è costituito da cinque diverse micro-camere separate da micro-capillari regolarmente distanziati: le cellule sono state inserite in uno speciale gel e posizionate nella varie camere, mimando la loro posizione originale nel tumore. 

Il test sul campo 

Di tumori su chip ne sono stati realizzati diversi, ma in questo caso l'introduzione simultanea di più tipi cellulari combinata con sofisticati metodi di analisi è stata una vera novità.  I ricercatori hanno testato l'efficacia di un anticorpo contro HER2 (Trastuzumab), che apporta significativi benefici nei pazienti. L’intenzione era di riprodurre su chip quello che avviene quando somministriamo Trastuzumab in un modello animale o nel paziente. L'anticorpo si lega al recettore HER2 e così la cellula non riceve più alcun segnale dai fattori di crescita, smette di proliferare e infine muore. Ma Trastuzumab interagisce anche con alcune cellule del sistema immunitario, attivando la cosiddetta tossicità cellulo-mediata dipendente da anticorpi: legandosi sulla superficie del tumore, attrae cellule immunitarie, come le Natural Killer o i macrofagi, che uccidono le cellule del cancro. Gli scienziati hanno misurato parametri come morte e proliferazione cellulare, densità, distanze e distribuzione reciproca, con o senza Trastuzumab. L'esperimento è stato un successo: sul chip, hanno potuto ricapitolare le stesse interazioni e meccanismi che si verificano in vivo e persino scoprire una funzione precedentemente sconosciuta dei fibroblasti associati al tumore, che interferirebbero con l’azione dell’anticorpo. Sempre più farmaci sfruttano il sistema immunitario per combattere il cancro. Benché esistano ancora dei limiti, i modelli su chip consentono di visualizzare direttamente l'interazione tra cancro e cellule immunitarie. Sono molto piccoli e dunque i volumi di materiale biologico necessari sono infinitesimali: in futuro, le micro-camere potrebbero essere "riempite" con le cellule tumorali e il sistema immunitario del paziente, partendo da una piccolissima quantità di campioni freschi. È la promessa di una grande rivoluzione nel settore dell’onco-immunologia, che ridurrebbe anche l’impiego dei modelli animali. 

Erika Salvatori 

Riferimento:
Nguyen, M. et al. (2018). Dissecting Effects of Anti-cancer Drugs and CancerAssociated Fibroblasts by On-Chip Reconstitution of Immunocompetent Tumor Microenvironments. Cell Reports 25, 3884–3893