Linfociti T ingegnerizzati per curare il glioblastoma

Linfociti T

L'immunoterapia funziona straordinariamente bene su alcuni tumori, meno su altri. I tumori cerebrali sono tra i più ostici, perché la barriera emato-encefalica impedisce fisicamente alle cellule immunitarie circolanti di entrare nel cervello. Stimolare una risposta immunitaria contro il cancro non è granché utile, se poi i nostri soldati non sono in grado di raggiungere il bersaglio. Per cominciare, quindi, bisognerà studiare una strategia che consenta loro di entrare nel cervello. In un articolo pubblicato su Nature, i ricercatori hanno usato dei linfociti T ingegnerizzati per combattere un tumore al cervello chiamato glioblastoma.

La barriera emato-encefalica è lì per una ragione: proteggeil cervello e mantiene le cellule immunitarie circolanti all’esterno, per scongiurare il rischio di infiammazioni cerebrali potenzialmente letali. Nelle patologie come l'encefalite, infatti, la barriera è più permeabile e i linfociti T riescono a passarci attraverso, scatenando reazioni infiammatorie nei tessuti cerebrali.

Anche se in generale è meglio che rimangano fuori, in alcuni casi sarebbe invece auspicabile che i linfociti T raggiungano effettivamente il cervello, ad esempio per colpire un tumore. Il glioblastoma è un tumore al cervello molto aggressivo e particolarmente resistente all'immunoterapia. Sfortunatamente in questo caso la barriera emato-encefalica è veramente insormontabile e i linfociti T stimolati e pronti ad attaccare il tumore non possono entrare ... a meno che non li aiutiamo!

Come avviene la migrazione?

Come fa un linfocita a decidere che è ora di abbandonare la circolazione sanguigna per migrare in un organo o tessuto? Non lo decide, ma è come se rimanesse “bloccato”. Le cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni possono essere all’occorrenza molto “appiccicose”, esprimendo molecole di adesione che catturano i linfociti dal flusso sanguigno. Questi “adesivi” si chiamano ALCAM, ICAM-1 e VCAM-1 e non è un caso che nell’encefalite vengano espressi a livelli più alti del normale.

Tutte e tre le molecole sono necessarie per la migrazione transendoteliale dei linfociti T. ALCAM è la prima ad interagire con i linfociti, arrestando il loro percorso lungo il vaso sanguigno. I linfociti catturati si legano successivamente a ICAM-1 e VCAM-1 e, quando le interazioni di legame superano una certa soglia, la cellula T può migrare attraverso la parete del vaso.

Cosa succede nel glioblastoma?

Nel glioblastoma il meccanismo non funziona, poiché le cellule endoteliali che rivestono il sistema vascolare cerebrale esprimono solo ICAM-1 e VCAM-1. Se i linfociti T non aderiscono correttamente alla parete del vaso, non saranno mai in grado di raggiungere il cervello. Ma forse siamo riusciti ad aggirare l'ostacolo.

I ricercatori hanno scoperto che nonostante l’assenza ICAM-1 e VCAM-1, le cellule endoteliali nel glioblastoma esprimono alti livelli di ALCAM. Avevamo detto che tutte e tre sono necessarie, ma forse, usando un piccolo trucco, possiamo fare a meno delle altre due.

Linfociti T ingegnerizzati raggiungono il glioblastoma!

In mancanza di ICAM-1 e VCAM-1, tutto è nelle mani di ALCAM. I ricercatori hanno quindi “ingegnerizzato” i linfociti T per consentirgli di interagire con ALCAM ancora più saldamente. Hanno inserito nei linfociti una molecola sintetica in grado di legare con forza ALCAM, migliorando la loro adesione con le cellule endoteliali, fino a raggiungere e superare la soglia critica per la migrazione.

E non finisce qui! I linfociti T non devono solo entrare nel cervello, ma anche raggiungere le cellule tumorali. E infatti, le nostre cellule ingegnerizzate esprimono non solo il super ligando per ALCAM, ma anche un recettore specifico per una molecola espressa sulle cellule tumorali (l’antigene HER2). In un modello murino, questa strategia ha effettivamente permesso l'infiltrazione dei linfociti T ingegnerizzati nel glioblastoma.

Dopo essere entrati, i linfociti T hanno ancora molti ostacoli da superare, come l’immunosoppressione nel microambiente tumorale. Raggiungere l'obiettivo potrebbe non essere ancora la fine della storia ... ma è sicuramente un buon inizio!

Erika Salvatori

Fonte:
Samaha, H., et al. (2018). A homing system targets therapeutic T cells to brain cancer. Nature 561, 331-337

Tags: glioblastoma Linfociti T ingegnerizzati

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