Hackerare il sistema immunitario con la terapia genica

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Il tumore si difende dal sistema immunitario costruendosi intorno una “barriera” di cellule immunosoppressorie o fattori chimici e fisici, che sbarrano la strada alle cellule immunitarie o ne riducono la funzionalità. Ma i ricercatori sono riusciti ad "hackerare" il microambiente tumorale (TME dall’inglese “Tumor Micro Environment”) utilizzando uno speciale "cavallo di Troia": il gene per IFNα, un messaggero che attiva le cellule immunitarie.

Il tumore è come una fortezza inespugnabile circondata da mura e fossati, con bestie feroci di guardia: lungo la strada per raggiungerlo, le cellule immunitarie incontrano una marea di ostacoli e spesso non riescono comunque ad annientarlo. L'immunoterapia dà loro un piccolo aiuto, prendendo di mira i checkpoint immunitari o armando le cellule T con potenti recettori contro gli antigeni tumorali. Ma nel TME, l’immunosoppressione mediata dal tumore è spesso talmente pronunciata da metterci in seria difficoltà e rendere vani i nostri sforzi.

Se non riusciamo a battere il nostro nemico, cerchiamo di farcelo amico: possiamo rendere il TME un po’ più “collaborativo”?

I ricercatori hanno utilizzato la terapia genica per inserire "agenti sotto copertura" nel TME e cambiare radicalmente le sue caratteristiche. La terapia genica consiste nell'inserimento di materiale genetico nelle cellule di un paziente, come strategia per curare le malattie. Nel nostro caso, cellule staminali ematopoietiche sono state ingegnerizzate con un gene che produce IFNα, un messaggero chimico del sistema immunitario, e inoculate in topi con leucemia, dove si sono differenziate in macrofagi infiltranti il tumore.

Perché proprio i macrofagi?

I macrofagi sono cellule con una doppia faccia: sono la prima linea di difesa contro gli agenti patogeni e sostengono l’attività di altre popolazioni cellulari. Ma alcuni fanno più male che bene: i macrofagi associati al tumore sono una componente importante del TME e correlano con una prognosi sfavorevole, a causa delle loro proprietà immunosoppressorie. Se vogliamo ribaltare la situazione nel TME, i macrofagi sono le cellule perfette da cui iniziare, poiché a seconda del loro fenotipo influenzano diversamente le popolazioni adiacenti.

Il transgene IFNα è la ricetta ottimale per trasformare i macrofagi "cattivi" in macrofagi "buoni": è infatti associato all'attivazione, all'espansione e alla persistenza di cellule T tumore-specifiche, le principali responsabili della distruzione del tumore. L’IFNα trasportato da macrofagi geneticamente modificati in un modello di topo leucemico riprogramma il TME verso l'attivazione immunitaria, favorendo risposte efficaci delle cellule T contro il tumore.

Questa strategia può essere combinata con le immunoterapie esistenti, come gli inibitori del checkpoint immunitario o i CAR-T. Ha anche il vantaggio di non richiedere una precedente identificazione degli antigeni tumorali, poiché con una sola somministrazione attiva le cellule T contro antigeni multipli associati al tumore.

Gli scienziati di Vitares hanno una lunga esperienza in terapia genica e immunoterapia. Forse è giunto il momento di combinarle in una strategia più efficace. Siamo pronti a raccogliere la sfida e a percorrere le nuove direzioni dell’oncoimmunologia.

Erika Salvatori

Fonte:

Escobar. G., et al. (2018). Interferon gene therapy reprograms the leukemia microenvironment inducing protective immunity to multiple tumor antigens. Nature Communication 9, 2896.

Tags: microambiente tumorale terapia genica immunosoppressore

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