CAR-T: scoperto un nuovo meccanismo che ne modula l'efficacia

CAR T CELLS AND TET2

Uno dei problemi dell'immunoterapia è che alcune persone rispondono meglio di altre ai trattamenti. La sorprendente risposta di un paziente alla terapia cellulare a base di cellule CAR-T in un recente studio clinico ha sorpreso i ricercatori, che hanno indagato le ragioni di questo inaspettato successo. Hanno scoperto un "difetto" in questo paziente, che ha permesso alle cellule CAR-T di indurre la remissione della leucemia: un gene chiamato TET2 era stato "distrutto" durante la terapia. 

Le cellule CAR-T sono linfociti T del paziente isolati dal suo flusso sanguigno, ingegnerizzati con un super-recettore che prende di mira le sole cellule tumorali e re-infusi in circolo. Un limite di questa strategia è però la ridotta espansione e persistenza delle cellule iniettate. In un recente studio clinico, i pazienti sono stati trattati con cellule CAR T dotate di un recettore contro CD19, espresso sulla superficie dei linfociti B: un marker per la diagnosi di numerose leucemie e un bersaglio per le immunoterapie contro i linfociti neoplastici. Il paziente non ha risposto immediatamente al trattamento, ma solo due mesi dopo la seconda infusione, quando un picco di cellule CD19 CAR-T è stato osservato nel suo flusso sanguigno. Un risultato curioso, poiché la regressione del tumore, nei pazienti che rispondono alla terapia, si verifica solitamente prima, entro un mese dal trattamento. I ricercatori hanno scoperto che le cellule al picco della concentrazione erano una popolazione clonale, ossia erano tutte discendenti da una singola cellula che era andata incontro a una massiccia espansione.

Cosa aveva di tanto speciale questa cellula?

Facciamo un passo indietro, a quando la sequenza di DNA che codifica il recettore contro CD19 è stata introdotta nelle cellule T del paziente. Una strategia comune utilizza i vettori virali (retrovirus o lentivirus) per modificare geneticamente le cellule immunitarie. Il gene di interesse viene prima inserito nel genoma virale; quindi, le cellule vengono infettate dal virus, che ovviamente non ci fa ammalare, ma integra il proprio genoma (compreso del gene che avevamo messo al suo interno) nel DNA della cellula ospite. Il problema principale è che la sequenza può finire ovunque: non c'è controllo sul sito di integrazione.

In questa cellula "fortunata", la sequenza CAR si è inserita per caso nel mezzo di un gene chiamato TET2, interrompendo la sua sequenza e quindi causando una perdita della sua funzione. TET2 regola il mantenimento e la proliferazione delle cellule T: è  considerato un gene onco soppressore, un freno all'espansione incontrollata delle cellule T neoplastiche. Gli esseri umani presentano due copie, o alleli, per ciascun gene, incluso TET2. Ma il paziente aveva una mutazione nell’altro allele; di conseguenza, dopo il trattamento, il suo gene TET2 era completamente fuori gioco!

I successivi sperimenti hanno dimostrato che le cellule T senza TET2 producono una maggiore quantità di perforine e granzimi, responsabili della lisi tumorale, ed entrano in uno stato + chiamato “memoria centrale”, che impedisce alle cellule di diventare disfunzionali o “esauste” (dall’inglese “exhaustion”). Poiché TET2 è un gene oncosoppressore, il paziente è stato tenuto sotto stretta osservazione medica, perché c'era la possibilità che sviluppasse altri tumori: ma fortunatamente, non si sono verificati effetti collaterali. 

Si è dunque compreso che esiste una via, prima sconosciuta, che modula la risposta immunitaria e potrebbe diventare un bersaglio per migliorare l'efficacia dell'immunoterapia. Ancora più sorprendente è stata la scoperta che la progenie di una singola cellula CAR T è stata responsabile da sola di un potente effetto anti-tumorale. Vitares è dalla parte degli scienziati che lavorano ogni giorno per chiarire i meccanismi che si celano dietro la variabilità di risposta all’immunoterapia nei pazienti, nella speranza di ottimizzare le terapie e permettere al maggior numero possibile di persone di beneficiarne.

Erika salvatori

Fonte:
Fraietta, J.A., et al. (2018). Disruption of TET2 promotes the therapeutic efficacy of CD19-targeted T cells. Nature 558, 307–312.

Questo Articolo è disponibile anche in lingua inglese bandiera inglese

Tags: CD19 CAR-T TET2 CAR-T

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