I CAR-T colpiscono ancora!

Le cellule CAR-T (dall’inglese Chimeric Antigen Receptor T-cell) specifiche per il recettore del fattore di crescita epidermico (HER2) hanno mostrato un'eccellente efficacia pre-clinica in vitro e indotto una regressione duratura del medulloblastoma in modelli animali. Chi sono i protagonisti di questa ricerca?

Il medulloblastoma è il tumore cerebrale più frequente nei bambini di età compresa tra 2 e 7. Le terapie standard comprendono la radioterapia e la chemioterapia, che di fatto prolungano la sopravvivenza ma allo stesso tempo producono effetti collaterali a lungo termine. E se usassimo l’immunoterapia?

HER2 è un gene che codifica per una proteina di superficie chiamata c-erbB-2, che appartiene alla famiglia dei recettori della membrana tirosin-chinasi. Sono recettori composti da due parti o "domini", uno sul lato extracellulare della membrana e l'altro sul lato citoplasmatico: il primo riconosce e lega il fattore di crescita epidermico; il secondo è un sito enzimatico, che fosforila (=attacca un gruppo fosfato) un amminoacido chiamato tirosina nelle proteine bersaglio, modulando la loro attività o localizzazione e quindi producendo cambiamenti nel fenotipo cellulare. In particolare, HER2 ha un ruolo nella proliferazione e differenziazione cellulare. In diversi tumori adulti e pediatrici, compreso il cancro al seno o gastrointestinale, a causa di una mutazione la proteina HER2 viene prodotta in eccesso: di conseguenza, le cellule tumorali proliferano senza alcun controllo e diventano resistenti alle terapie standard. Per questo motivo, HER2 è diventato un promettente bersaglio per l'immunoterapia.

I CAR-T sono "super" soldati del sistema immunitario dotati di un recettore chimerico ingegnerizzato geneticamente, che combina la specificità di un anticorpo (dominio di legame con l'antigene) con la citotossicità di una cellula T (dominio di segnalazione). I linfociti normali sono isolati dal sangue periferico del paziente, "armati" con una sequenza di DNA codificante per un recettore chimerico che riconosce le molecole, o antigeni, specificamente esposti sulla superficie delle cellule tumorali, e quindi re-iniettati nel paziente. I CAR-T possono essere diretti contro qualsiasi antigene associato al tumore, ingaggiando una spietata battaglia, che si combatte a colpi citochine ed enzimi perforanti, che distruggono letteralmente la cellula cancerosa.

HER2 è sovra-espresso in molti medulloblastomi ed è stato già utilizzato come bersaglio CAR-T. In questo studio, cellule HER2-CAR-T di seconda generazione, arricchite con ulteriori domini co-stimolatori, sono state efficaci contro il medulloblastoma, senza produrre gli stessi effetti collaterali delle terapie standard. I risultati pre-clinici sono stati promettenti e gli studi su primati non umani hanno confermato la mancanza di tossicità sistemica dopo la somministrazione.

Ci auguriamo che la terapia cellulare a base di CAR-T porti speranza alle molte persone che soffrono di medulloblastoma, così come di altri tipi di tumore.

Di seguito il link alla pubblicazione (solo in lingua inglese): Durable regression of Medulloblastoma after regional and intravenous delivery of anti-HER2 chimeric antigen receptor T cells

Questo Articolo è disponibile anche in lingua inglese bandiera inglese

 

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